O presente projeto concentra-se na síntese, caracterização e avaliação da citotoxicidade de nanopartículas de óxido de ferro, especificamente da magnetita (Fe3O4), com o propósito de explorar seu potencial como veículo para moléculas antimicrobianas. Nesse contexto, serão examinadas as propriedades físico-químicas dessas nanopartículas (NPs), as quais serão sintetizadas por meio do método de coprecipitação utilizando sais de ferro e a introdução de uma base fraca.O objetivo inicial deste projeto consiste em investigar os fatores que afetam a estrutura, morfologia e as propriedades magnéticas e ópticas dessa classe de compostos, uma vez que esses elementos desempenham um papel crucial nas características desses materiais. A abordagem compreenderá a funcionalização da superfície das partículas, utilizando moléculas biocompatíveis, como a glutationa, em diversas proporções em relação à superfície das nanopartículas e ao ligante escolhido. Em uma segunda fase, será realizado o processo de ancoragem de duas moléculas bioativas, tais como cefalexina e o azul de toluidina reconhecidas por suas propriedades antimicrobianas. A vantagem da utilização das NPs do tipo magnetita reside na propriedade de superparamagnetismo, que possibilita guiar essas moléculas até um alvo específico. As caracterizações estrutural, morfológica, magnética, óptica e a eficiência de funcionalização de ligantes na superfície das NPs, assim como o raio hidrodinâmico e a estabilidade coloidal serão realizadas por diferentes técnicas. A última parte do projeto foca na utilização destes sistemas como veículos liberadores destes fármacos em bactérias do tipo E.coli. Através dos resultados obtidos, será realizado um estudo comparativo entre as duas moléculas para conhecer e diferenciar os efeitos antimicrobianos obtidos destas nanopartículas com diferentes moléculas bioativas ancoradas.

A toxoplasmose, causada pelo protozoário Toxoplasma gondii, representa uma ameaça global, afetando cerca de um terço da população mundial. Embora muitas vezes assintomática, a infecção pode ser fatal, especialmente em indivíduos imunocomprometidos, resultando em encefalite toxoplásmica. O tratamento atual, baseado em pirimetamina e sulfadiazina, apresenta limitada eficácia e problemas relacionados à toxicidade e resistência parasitária. Diante desse cenário, este projeto visa identificar novos candidatos terapêuticos a partir da estratégia de reposicionamento de fármacos. Nesse sentido, serão empregadas ferramentas de predição de Absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade (ADMET) para selecionar compostos com capacidade prevista de atravessar a barreira hematoencefálica e baixa toxicidade. Testes in vitro contra taquizoítas de T. gondii e fibroblastos humanos serão realizados, com o objetivo de avaliar a seletividade dos compostos. Adicionalmente, será feita a investigação genética dos alvos potenciais nos compostos mais promissores. A complexidade do tratamento atual e o aumento da resistência parasitária destacam a necessidade urgente de alternativas terapêuticas mais eficazes e específicas. A abordagem proposta, combinando a identificação de compostos provenientes de bibliotecas de reposicionamento, com atividade anti-T. gondii e potencial permeação cerebral, oferece uma estratégia inovadora para a descoberta de novos candidatos terapêuticos. Espera-se que a identificação de candidatos mais seletivos, com potencial para atingir níveis terapêuticas no cérebro, contribua para o tratamento da toxoplasmose cerebral. Este caminho visa não apenas a eficácia aprimorada, mas também a conformidade com os atuais padrões de segurança clínica.

Uma crescente demanda da atualidade é a substituição da matriz energética por fontes de energias limpas e renováveis como, por exemplo, a solar. No entanto, ela não é diretamente utilizável como reagente em aplicações tecnológicas, uma alternativa para viabilizar a captura e conversão da luz solar é o uso de fotossensibilizadores. Os fotossensibilizadores mais estudados e utilizados são construídos a base de complexos de metais do segundo e terceiro período de transição, porém o uso prático desses sistemas é limitado pelo alto custo e baixa abundância dos respectivos metais.Cálculos da química computacional são uma importante ferramenta para o estudo detalhado da geometria e da estrutura eletrônica dos complexos metálicos nos estados eletrônicos fundamental e excitados, permitindo propor alterações que visem melhorias práticas aos fotossensibilizadores. Desta forma, este projeto almeja empregar diferentes métodos computacionais para estudar as propriedades eletrônicas, espectroscópicas e estruturais de complexos baseados nos metais Mn, Fe e Cu, da primeira série de transição, alternativas abundante e de menor custo para aplicação como fotossensibilizadores.

A doença de Chagas (DC), causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, afeta cerca de 6 milhões de pessoas, sem medicamentos antiparasitários ou vacinas eficazes. Cerca de 30% dos pacientes com DC desenvolvem cardiomiopatia chagásica crônica (CCC), uma miocardiopatia inflamatória que ocorre décadas após a infecção. A morte resulta da insuficiência cardíaca ou arritmia em um subconjunto de pacientes com CCC. A fibrose miocárdica, inflamação e disfunção mitocondrial estão envolvidas n o surgimento da arritmia e eventos desencadeantes. A sobrevivência na CCC é pior do que em outras miocardiopatias, reflexo do conhecimento limitado sobre sua patogenia. Resultados recentes vindos de nosso grupo e outros, provenientes de análises de pacientes CCC e de estudos in vitro com cardiomiócitos, apontam a disfunção mitocondrial induzida por citocinas pró-inflamatórias como o IFN-³ e o TNF-± como um mecanismo que pode estar envolvido na patogênese da CCC. Em conjunto, esses estudos têm mostrado que a sinalização downstream do IFN-³ e TNF-± causando disfunção mitocondrial em cardiomiócitos é um potencial alvo terapêutico. Neste projeto, visamos fazer uma varredura de compostos já usados em humanos como terapia para outras doenças, fazendo reposicionamento de fármacos na sinalização de citocinas causando disfunção mitocondrial, em cardiomiócitos de cultura in vitro, seguido de validação in vivo dos fármacos ativos em modelo murino de cardiomiopatia dilatada inflamatória dependente de IFN-³. O reposicionamento de fármacos é uma estratégia interessante no caso de doenças negligenciadas, como a Doença de Chagas, porque economiza tempo e diminui custos relacionados ao desenvolvimento de um novo agente farmacológico.

A malária é uma parasitose letal com prevalência mundial e apesar dos investimentos em busca de novas terapias medicamentosas, ainda é observado uma alta taxa de mortalidade. A grande diversidade estrutural de produtos naturais bem como suas potentes atividades biológicas torna-os moléculas de primeira escolha para a descoberta e desenvolvimento de novos fármacos. Dentre os micro-organismos, fungos de diferentes origens têm sido amplamente explorados como produtores de substâncias com atividade antimalárica. Tendo em vista a importância da descoberta de novos compostos antiplasmodiais, este projeto visa identificar e caracterizar novos compostos bioativos isolados de metabólitos fúngicos como candidatos a compostos líderes para a a malária. Os compostos serão prospectados de linhagens fúngicas e terão sua atividade antiplasmodial e citotóxica avaliadas em ensaios padronizados in vitro e in vivo. (AU)

A proposta de trabalho para o estágio de pós-doutorado envolve colaboração com a iniciativa Medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNDi, www.dndi.org), uma organização de pesquisa e desenvolvimento sem fins lucrativos que trabalha para oferecer novos tratamentos para doenças negligenciadas, em especial a doença de Chagas, leishmaniose, doença do sono, filarioses, malária e HIV pediátrico.O objetivo do projeto é investigar a síntese de análogos de moléculas alvo, enviadas pela DNDi, como ponto de partida para descobrir um composto que obedeça aos critérios para candidatos finais da DNDi, visando a prevenção e o tratamento da Doença de Chagas e Leishmaniose. A duração deste projeto é de 24 meses. Para superar a acessibilidade limitada a moléculas e a capacidade reduzida de triagem, a DNDi tem como objetivo catalisar a pesquisa para a descoberta de novas e pequenas moléculas ativas por via oral, com potencial para futuro desenvolvimento. Essas publicações constituem um enorme recurso para o avanço das atividades de descoberta de medicamentos contra a Doença de Chagas e Leishmaniose e redefinem as regras tradicionais relativas à propriedade intelectual.O pós-doutorando deverá realizar a síntese e avaliação biológica das seguintes séries:Série das 3-cianopiridinas: alvos provenientes do programa WHO/TDR e do NIH/Broad Institute: A série das 3-cianopiridinas apresentam um sistema monocíclico (WHO/TDR) e um sistema bicíclico (NIH/Instituto Broad) e estão em desenvolvimento sendo ativos contra o T. cruzi com atividade sub-mM in vitro. A potência para esta série não é devida à inibição da CYP51.A química envolvida para a síntese destes compostos é robusta e passível de escalonamento para desenvolvimento pré-clínico.Série das piridipirimidinas: alvos provenientes da Pfizer/TDR e da AbbVie: A série das piridilpirimidinas é ativa contra L. donovani e T. cruzi e iniciaremos um programa de otimização deste líder.Além disso, novas séries derivadas de azaindóis e aminobenzimidazóis estão disponíveis, e outros estarão disponíveis logo a partir de programas de screening da DNDi. (AU)

As indústrias químico-farmacêuticas no Brasil empregam reatores batch para os processos de síntese, no entanto, este processo possui limitações quanto à temperatura, pressão e eficiência de mistura. A utilização de microrreatores nas indústrias químico-farmacêuticas proporciona a redução do impacto gerado pelos processos com substancial redução de resíduos. Além disso, eles proporcionam um aumento expressivo das taxas de transferência de massa e de calor, o que acarreta em um processo facilmente controlável permitindo maior segurança, ao se trabalhar com reagentes e produtos tóxicos, rendimento e seletividade se comparado aos reatores batch. Considerando essas características, é imprescindível que a Tecnologia de Microrreatores (TMR) seja mais difundida na indústria químico-farmacêutica, pois é necessário aumentar a escala de produção para atender a demanda do mercado de uma maneira mais rápida e eficaz e, assim, recuperar o investimento aplicado durante a pesquisa. O fármaco Ranolazine é utilizado no tratamento da Angina, que é uma dor no peito, temporária ou uma sensação de pressão que ocorre quando o músculo cardíaco não está recebendo oxigênio suficiente. A Ranolazine foi aprovada como um medicamento antianginoso para o tratamento de pacientes com doença arterial coronariana estável, geralmente administrado junto com outros medicamentos antianginosos, como Atenolol, Amlodipina ou Diltiazem. O presente trabalho visa a transposição de uma reação intermediária das quatro necessárias para a síntese da Ranolazine do processo usual na indústria químico-farmacêutica (batch) para o processo em fluxo em microrreator. Serão determinadas as melhores condições operacionais no processo batch em termos de temperatura, solvente, catalisador, concentração de catalisador, concentração total do meio reacional na conversão do reagente limitante, rendimento e seletividade do produto. No processo em fluxo será determinada, adicionalmente, a influência do tempo médio de residência do escoamento. Neste projeto, também será feita a simulação matemática do processo batch e do processo em fluxo em microrreator capilar. Este projeto de iniciação científica será desenvolvido no âmbito de auxílio individual à pesquisa "Síntese do Atenolol®, Metoprolol®e Ranolazine®em fluxo utilizando derivados do glicerol como reagentes", processo FAPESP n. 2022/16165-8, vigente de 01/04/2023 a 31/03/2025.

Dentre os microplásticos, 95,6% deste grupo de contaminantes nos ambientes marinhos são representados pelas fibras sintéticas, sendo sua presença detectada em diversos organismos. A onipresença de microplásticos nos ecossistemas têm sido relacionada à efeitos adversos em diversos níveis de organização biológica. Além do mais, fibras tem a capacidade de interagir e adsorver contaminantes emergentes presentes em efluentes, como os antibióticos, que podem causar toxicidade aos organismos que entram em contato com este grupo de substâncias. Considerando este problema, o objetivo deste estudo é avaliar as alterações bioquímicas, celulares e histológicas ocasionadas por microfibras plásticas associadas ao antibiótico amoxicilina na ostra-de-mangue Crassostrea brasiliana. Para tal, os organismos serão expostos a tratamentos com microfibras de poliéster isoladamente, amoxicilina isoladamente e microfibras de poliéster fortificadas com amoxicilina ao longo de 28 dias. Após a exposição, serão coletadas amostras de brânquias, glândula digestiva e hemolinfa dos organismos e alterações em enzimas do sistema antioxidante, peroxidação lipídica (LPO), danos em DNA (DNA strand-break), estabilidade da membrana lisossômica, consumo energético, danos histológicos e osmorregulatórios serão avaliados. Os dados obtidos serão posteriormente tratados estatisticamente, através da análise de variância permutacional (PERMANOVA) e análise de componentes principais (PCA). Espera-se que os resultados contribuam para um melhor entendimento sobre o mecanismo de ação e interação entre estes contaminantes que possam afetar espécies estuarinas de relevante importância econômica.

A malária é uma doença parasitária que ainda afeta milhões de pessoasanualmente, inflingindo um fardo econômico em países endêmicos (Gallup et al., 2000;Health Organization, 2022). Atualmente, o surgimento de cepas resistentes,especialmente parasitos resistentes ao tratamento em combinação com derivados deartemisinina (ACTs), em diversas regiões do globo é um cenário preocupante,impulsionando assim a busca e desenvolvimento de novos que tenham diferentesmecanismos de ação e agindo em diferentes estágios do parasito, auxiliando assim nosplanos de controle e eliminação dessa doença. Adicionalmente, o desenvolvimento decompostos com o perfil de candidato alvo (TCP, do inglês, Target Candidate Profile) debloqueio de transmissão é essencial para os planos de erradicação dessa da malária.Diante disso, um composto híbrido de análogos de piperaquina e triazolopirimidina(composto sintetizado pelo grupo da colaboradora Nubia Boechat) com atividadepredeterminada contra cepas sensíveis (IC503D7 = 0,12 µM) e resistentes (K1, Dd2,TM90C6B, Dd2R_DSM25 e Dd2R_MMV848) de P. falciparum, além de uma potenteinibição gametocida (85,75% a 10 µM) será utilizado para a geração de cepas resistentescomo método de identificação do mecanismo de ação da classe. Além disso, essecomposto terá sua capacidade em bloquear a transmissão avaliada, assim como suainibição contra a exflagelação in vitro, e sua atividade inibitória contra isolados de P.falciparum e P. vivax circulantes em Porto Velho. Esta segunda etapa do projeto serárealizada em colaboração com a Dra. Maísa Araújo (FIOCRUZ-RO). Além da execuçãodas atividades de pesquisa relacionadas aos análogos de piperaquina e traizolopirimidina,o candidato selecionado dará suporte às atividades de rotina do laboratório, tais comocultivo e purificação de gametócitos, ensaios fenotípicos com a utilização de técnicas demicroscopia, entre outras atividades.

A proposta de trabalho para o estágio de pós-doutorado envolve colaboração com a Medicines for Malaria Venture (MMV, www.mmv.org), uma organização de pesquisa e desenvolvimento sem fins lucrativos que trabalha para oferecer novos tratamentos para a malária.O objetivo do projeto é investigar a síntese de análogos de moléculas alvo, enviadas pela MMV, como ponto de partida para descobrir um composto que obedeça aos critérios para candidatos finais da MMV, visando a prevenção e o tratamento da Malária. A duração deste projeto é de 12 meses. Para superar a acessibilidade limitada a moléculas e a capacidade reduzida de triagem, a MMV tem como objetivo catalisar a pesquisa para a descoberta de novas e pequenas moléculas ativas por via oral, com potencial para futuro desenvolvimento. Essas publicações constituem um enorme recurso para o avanço das atividades de descoberta de medicamentos contra a malária e redefinem as regras tradicionais relativas à propriedade intelectual.A pesquisadora de pós-doutorando deverá realizar a síntese e avaliação biológica das séries químicas enviadas pela MMV, a partir de seus programas de screening.A química envolvida para a síntese destes compostos é robusta e passível de escalonamento para desenvolvimento pré-clínico.